루마크라스정120 mg(소토라십)

이전에 적어도 한 번의 치료를 받은 적이 있는 KRAS G12C 변이 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암(NSCLC) 성인 환자의 치료 이 약의 유효성은 반응률 및 반응기간에 근거하였으며, 치료적 확증 시험에서 생존기간의 개선을 입증한 자료는 없다.

1. KRAS G12C 검사 이 약을 투여하는 경우 치료 시작 전에 충분히 검증된 신뢰성 있는 시험방법을 사용하여 KRAS G12C 변이 상태를 평가해야 한다. 2. 권장 용량 이 약은 1일 1회 960 mg(120 mg 정제 8정) 용량으로 질병 진행 또는 수용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 경구 투여 한다. 이 약은 매일 일정한 시간에 식사와 상관없이 복용한다. 정제를 있는 그대로 삼킨다. 정제를 씹거나 부수거나 쪼개서 복용하지 않는다. 6시간 넘게 이 약의 복용을 누락한 경우, 그 다음 날 처방대로 다음 용량을 복용한다. 누락된 용량을 만회하기 위해 2회 용량을 동시 복용하지 않는다. 이 약 복용 후 구토한 경우 추가 용량을 복용하지 않는다. 그 다음 날 처방대로 다음 용량을 복용한다. 3. 환자가 정제를 삼킬 수 없는 경우 정제를 부수지 않고 실온의 물 120mL에 넣어 분산시킨다. 다른 용액은 사용하지 않는다. 정제가 작은 입자로 될 때까지 섞은 후(정제는 완전히 용해되지 않음) 즉시 또는 2시간 이내에 마신다. 혼합 용액의 성상은 옅은 노란색에서 밝은 노란색이다. 정제를 분산시킨 용액을 마신다. 분산된 용액의 정제 조각을 씹지 않는다. 물 120 mL을 추가하여 용기를 헹군 후 마신다. 혼합 용액을 즉시 마시지 못한 경우 혼합 용액을 다시 저어 정제를 분산시킨다. 4. 이상반응 발생 시 용량조절 이 약의 용량 감소 수준은 표 1에 요약되어 있다. 이상반응 발생 시 용량 조절은 표 2를 참조한다. 이상반응이 나타날 경우 최대 2회의 용량 감소가 허용된다. 환자가 1일 1회 240 mg의 최소 용량도 견딜 수 없는 경우 이 약을 중단한다. 표 1. 이상반응 발생 시 이 약의 권장 용량감소 수준 투여량 감량 수준 투여량 최초 용량 감소 480 mg(4정) 1일 1회 2차 용량 감소 240 mg(2정) 1일 1회 표 2. 이상반응 발생 시 이 약의 권장 용량 조절 약물이상반응 중증도 a 용량 조절 간독성 증상이 있는 AST 또는 ALT > 3 x 및 최대 5 x ULN(또는 > 3 x 및 최대 5 x 베이스라인(베이스라인이 비정상인 경우)) 또는 AST 또는 ALT > 5 x ULN(또는 > 5 x 베이스라인(베이스라인이 비정상인 경우)) ⦁ ≤ 3 x ULN 또는 ≤ 3 x 베이스라인(베이스라인이 비정상인 경우)으로 회복될 때까지 이 약의 투여를 중단한다. ⦁ 그 다음 낮은 용량 수준으로 이 약의 투여를 재개한다. AST 또는 ALT > 3 × ULN 및 총 빌리루빈 > 2 × ULN ⦁ 다른 원인이 확인되지 않을 경우 이 약을 영구 중단한다. ⦁ 다른 원인이 확인될 경우 AST/ALT/빌리루빈이 베이스라인으로 회복될 때까지 이 약을 재개하지 않는다. 간질성 폐질환(ILD)/간질폐렴 모든 등급 ⦁ ILD/간질폐렴이 의심되는 경우 이 약의 투여를 중단한다. ⦁ ILD/간질폐렴이 확인될 경우 이 약을 영구 중단한다. 적절한 지지 요법(항구토제 포함)에도 불구하고 조절되지 않는 오심 또는 구토 3 ~ 4등급 ⦁ 1등급 이하 또는 베이스라인 등급으로 회복될 때까지 이 약의 투여를 중단한다. ⦁ 그 다음 낮은 용량 수준으로 이 약의 투여를 재개한다. 적절한 지지 요법(지사제 포함)에도 불구하고 조절되지 않는 설사 3 ~ 4등급 ⦁ 1등급 이하 또는 베이스라인 등급으로 회복될 때까지 이 약의 투여를 중단한다. ⦁ 그 다음 낮은 용량 수준으로 이 약의 투여를 재개한다. 기타 이상반응 3 ~ 4등급 ⦁ 1등급 이하 또는 베이스라인 등급으로 회복될 때까지 이 약의 투여를 중단한다. ⦁ 그 다음 낮은 용량 수준으로 이 약의 투여를 재개한다. ALT = 알라닌 아미노전이효소; AST = 아스파테이트 아미노전이효소; ULN = 정상치 상한 a 등급은 미국국립암연구소 이상반응 표준용어기준(NCI CTCAE) 버전 5.0에 따라 정의됨 5. 제산제와 이 약의 병용투여 프로톤 펌프 억제제 및 H2 수용체 길항제와 이 약의 병용투여는 피한다. 제산제 치료를 피할 수 없는 경우 국소 작용 제산제 투여 4시간 전 또는 10시간 후에 이 약을 투여한다.

1. 경고 간질성 폐질환(ILD)/간질폐렴 이 약은 치명적일 수 있는 간질성 폐질환/간질폐렴을 유발할 수 있다. 이 약 960 mg을 단독 요법으로 투여 받은 비소세포폐암(NSCLC) 환자의 통합 안전성 모집단 중 2.2%의 환자에서 간질성 폐질환/간질폐렴이 발생했으며, 이 중 1.1%는 3등급 이상이었고, 한 건의 사례는 치명적이었다. 간질성 폐질환/간질폐렴의 최초 발생까지 시간의 중앙값은 8.6주였다(범위: 2.1 ~ 36.7주). 이 약은 이 약을 투여 받은 환자의 1.3%에서 간질성 폐질환/간질폐렴으로 인해 투여가 영구 중단되었다. 간질성 폐질환/간질폐렴을 시사하는 새로운 또는 악화 중인 폐 증상(예: 호흡곤란, 기침, 발열)이 있는지 환자를 모니터링한다. 간질성 폐질환/간질폐렴이 의심되는 환자는 즉시 이 약의 투여를 중단하고 간질성 폐질환/간질폐렴의 다른 잠재적인 원인이 식별되지 않으면 이 약을 영구 중단한다. 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것 1) 이 약의 주성분 또는 기타 구성성분에 대한 과민반응이 있는 환자 2) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption)등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다. 3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것 간독성 이 약은 약인성 간손상 및 간염으로 이어질 수 있는 간독성 및 ALT 또는 AST 상승을 유발할 수 있다. 이 약 960 mg을 단독 요법으로 투여 받은 NSCLC 환자의 통합 안전성 모집단 중 27%의 환자에서 간독성이 발생했고, 이 중 16%는 3등급 이상이었다. 용량 조절이 필요한 간독성 환자 중 64%는 코르티코스테로이드 투여가 필요했다. 이 약 960 mg을 단독 요법으로 투여 받은 NSCLC 환자의 통합 안전성 모집단 중 이 약을 투여 받은 17%의 환자에서 알라닌 아미노전이효소(ALT)/아스파테이트 아미노전이효소(AST)가 상승했으며, 이 중 9%는 3등급 이상이었다. ALT/AST 상승의 최초 발생까지 시간의 중앙값은 6.3주였다(범위: 0.4 ~ 42주). 투여 중지 또는 감량으로 이어진 ALT/AST 상승은 이 약을 투여 받은 환자의 9%에서 발생했다. 이 약은 ALT/AST 상승으로 인해 2.7%의 환자에서 투여가 영구 중단되었다. 약인성 간손상은 1.6%(모든 등급)에서 발생했으며, 이 중 1.3%는 3등급 이상이었다. 이 약 960 mg을 단독 요법으로 투여 받은 NSCLC 환자의 통합 안전성 모집단 중 이 약의 투여를 시작하기 전에 최근(≤ 3개월) 면역요법을 받은 총 40%의 환자에서 간독성 사례가 발생했다. 간독성 사례는 면역요법의 마지막 투여 후 3개월이 경과하여 이 약의 투여를 시작한 18%의 환자와 면역요법을 받아본 적이 없는 17%의 환자에서 관찰되었다. 이전 면역요법 후 경과 시간에 관계없이 간독성 사례의 94%는 코르티코스테로이드 투여를 포함하거나 포함하지 않는 이 약의 용량 조절로 개선되거나 해소되었다. 이 약의 투여를 시작하기 전, 처음 3개월 치료 기간 동안에는 3주마다, 그 이후부터는 매월 또는 임상적 징후가 있을 때 간기능 검사 결과(ALT, AST, 알칼리 인산분해효소 및 총 빌리루빈)를 모니터링하고 아미노전이효소 및/또는 빌리루빈 상승이 나타나는 환자는 검사를 더 자주 실시한다. 이상반응의 중증도에 따라 이 약을 투여 중단, 용량 감소 또는 영구 중단한다. 간독성 관리를 위해 전신 코르티코스테로이드 투여를 고려한다. 4. 이상반응 1) 이 약의 안전성은 CodeBreaK 100에서 KRAS G12C 변이 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암(NSCLC) 환자의 하위 그룹에서 평가되었다. 환자는 질병 진행 또는 수용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 이 약 960 mg을 1일 1회 경구 투여 받았다(n = 204). 이 약을 투여 받은 환자 중 39%는 6개월 이상 노출되었고 3%는 1년 넘게 노출되었다. 이 약을 투여 받은 환자의 연령 중앙값은 66세(범위: 37 ~ 86세)였고, 이 중 55%는 여성, 80%는 백인, 15%는 아시안, 3%는 흑인이었다. 중대한 이상반응은 이 약으로 치료받은 환자의 50%에서 발생했다. 2% 이상의 환자에서 발생한 중대한 이상반응은 폐렴(8%), 간독성(3.4%) 및 설사(2%)였다. 치명적 이상반응은 호흡부전(0.8%), 간질폐렴(0.4%), 심정지(0.4%), 심부전(0.4%), 위궤양(0.4%) 및 폐렴(0.4%)으로 인한 것이었으며 이 약을 투여 받은 환자의 3.4%에서 발생했다. 이상반응으로 인한 이 약의 영구 중단은 환자의 9%에서 발생했다. 2% 이상의 환자에서 이 약의 영구 중단으로 이어진 이상반응에는 간독성(4.9%)이 포함된다. 이상반응으로 인한 이 약의 투여 중지는 환자의 34%에서 발생했다. 용량 감소로 이어진 이상반응(≥ 2%)은 간독성(11%), 설사(8%), 근골격 통증(3.9%), 오심(2.9%) 및 폐렴(2.5%)이었다. 이상반응으로 인한 이 약의 용량 감소는 환자의 5%에서 발생했다. 2% 넘는 환자에서 용량 감소로 이어진 이상반응에는 ALT 상승(2.9%) 및 AST 상승(2.5%)이 포함된다. 가장 흔한 이상반응(≥ 20%)은 설사, 근골격 통증, 오심, 피로, 간독성 및 기침이었다. 가장 흔한 검사 결과 이상(≥ 25%)은 림프구 감소, 헤모글로빈 감소, 아스파테이트 아미노전이효소 상승, 알라닌 아미노전이효소 상승, 칼슘 감소, 알칼리 인산분해효소 상승, 요단백 상승 및 나트륨 감소였다. 표 3에는 CodeBreaK 100에서 관찰된 흔한 이상반응이 요약되어 있다. 표 3. CodeBreaK 100에서 이 약을 투여 받은 KRAS G12C 변이 NSCLC 환자에서 발생한 이상반응(≥ 10%)* 이상반응 이약 N=204 모든 등급(%) 3~4등급(%) 위장관 장애 설사 42 5 오심 26 1 구토 17 1.5 변비 16 0.5 복통 a 15 1.0 간담도 질환 간독성 b 25 12 호흡기 기침 c 20 1.5 호흡곤란 d 16 2.9 근골격 및 결합조직 질환 근골격 통증 e 35 8 관절통 12 1.0 전신장애 및 투여부위 상태 피로 f 26 2.0 부종 g 15 0 대사 및 영양 장애 식욕 감소 13 1.0 감염 및 기생충 감염 폐렴 h 12 7 피부 및 피하 조직 질환 발진 i 12 0 * 등급은 NCI CTCAE 버전 5.0에 따라 정의됨 a 복통은 복통, 상부 복통 및 하부 복통 포함 b 간독성은 알라닌 아미노전이효소 상승, 아스파테이트 아미노전이효소 상승, 혈중 빌리루빈 상승, 약인성 간손상, 간염, 아미노전이효소 이상 및 아미노전이효소 상승 포함 c 기침은 기침, 객담 동반 기침 및 상기도 기침 증후군 포함 d 호흡곤란은 호흡곤란 및 운동호흡곤란 포함 e 근골격 통증은 요통, 뼈 통증, 근골격 흉통, 근골격 불편감, 근골격 통증, 근육통, 목 통증, 비심인성 흉통 및 사지 통증 포함 f 피로는 피로 및 무력증 포함 g 부종은 전신 부종, 국소 부종, 부종, 말초 부종, 안와 주위 부종 및 고환 부종 포함 h 폐렴은 폐렴, 흡인성 폐렴, 세균성 폐렴 및 포도상구균성 폐렴 포함 i 발진은 피부염, 여드름양 피부염, 발진, 반구진 발진 및 농포성 발진 포함 표 4에서는 CodeBreaK 100에서 관찰된 검사 결과 이상을 선별하여 요약하였다. 표 4. CodeBreaK 100에서 이 약을 투여 받은 KRAS G12C 변이 NSCLC 환자에서 베이스라인 대비 악화를 보인 선별된 검사 결과 이상(≥ 20%) 검사 결과 이상 이약 N=204* 1~4등급 (%) 3~4등급 (%) 화학 아스파테이트 아미노전이효소 상승 39 9 알라닌 아미노전이효소 상승 38 11 칼슘 감소 35 0 알칼리 인산분해효소 상승 33 2.5 요단백 상승 29 3.9 나트륨 감소 28 1.0 알부민 감소 22 0.5 혈액학 림프구 감소 48 2 헤모글로빈 감소 43 0.5 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간 증가 23 1.5 * N = 관심 매개변수에 대한 시험 중 평가를 최소 1회 이상 받은 환자 수 2) 다음 이상반응은 CodeBreak 100과 CodeBreak 200에서 나타났다. 흔하게 저칼륨혈증이 발생하였고, 흔하지 않게 신장애, 신부전, 만성신장질환 및 급성신장손상이 발생하였다. 5. 일반적 주의 이 약을 투여할 환자 선택 시 KRAS G12C 변이 비소세포폐암 진단이 필요하다. KRAS G12C 변이 비소세포폐암의 평가는 이러한 기술의 사용이 능숙한 실험실에서 수행해야 한다. 임상시험(CodeBreak 100)에서는 KRAS G12C 변이 비소세포폐암을 진단하기 위해 Qiagen사의 therascreen ® KRAS RGQ PCR을 사용하였다. 6. 약물 간 상호작용 1) 제산제 소토라십의 용해도는 pH에 의존적이다. 제산제와 이 약의 병용투여는 소토라십의 혈장 농도를 감소시키며 소토라십의 유효성을 저하시킬 수 있다. 프로톤 펌프 억제제, H2 수용체 길항제 및 국소 작용 제산제와 이 약의 병용투여는 피한다. 제산제 병용투여를 피할 수 없는 경우 국소 작용 제산제 투여 4시간 전 또는 10시간 후에 이 약을 투여한다. 2) 강력한 CYP3A4 유도제 소토라십은 CYP3A4 기질이다. 강력한 CYP3A4 유도제와 이 약의 병용투여는 소토라십의 혈장 농도를 감소시키며 소토라십의 유효성을 저하시킬 수 있다. 강력한 CYP3A4 유도제와 이 약의 병용투여는 피한다. 3) CYP3A4 기질 소토라십은 CYP3A4 유도제이다. CYP3A4 기질과 이 약의 병용투여는 기질의 혈장 농도를 감소시키며 기질의 유효성을 저하시킬 수 있다. 소량의 농도 변화로도 기질의 치료 실패로 이어질 수 있기 때문에 민감한 CYP3A4 기질과 이 약의 병용투여는 피한다. 병용투여를 피할 수 없는 경우 해당 제품 허가사항에 따라 민감한 CYP3A4 기질의 용량을 증가한다. 4) P 당단백(P-gp) 기질 소토라십은 P-gp 저해제이다. P-gp 기질과 이 약의 병용투여는 기질의 혈장 농도를 증가시키며 기질의 이상반응을 증가시킬 수 있다. 소량의 농도 변화로도 중증 독성으로 이어질 수 있기 때문에 P-gp 기질과 이 약의 병용투여는 피한다. 병용투여를 피할 수 없는 경우 해당 제품 허가사항에 따라 P-gp 기질의 용량을 감소한다. 5) 유방암내성단백질(Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) 기질 소토라십은 BCRP 저해제이다. BCRP 기질과 이 약의 병용투여는 기질의 혈장 농도를 증가시키며 기질의 이상반응을 증가시킬 수 있다. 이 약과 병용투여시, BCRP 기질의 이상반응을 관찰하며, 해당 제품 허가사항에 따라 BCRP 기질의 용량을 감소한다. 7. 임부, 수유부, 소아, 및 고령자에 대한 투여 1) 임부 임부를 대상으로 이 약을 사용한 데이터는 없다. 랫드와 토끼의 배아 태아 발달 시험에서 경구 소토라십은 960 mg 임상 용량에서 인체 노출의 최대 4.6배 노출 시 발달 상의 이상반응 또는 배아 치사를 유발하지 않았다. 2) 수유부 사람의 모유에서의 소토라십 또는 이 약 대사물의 존재 여부, 수유 받은 영아에의 영향 또는 모유 생성에 대한 영향과 관련된 정보는 없다. 수유 받는 영아에게 중대한 이상반응이 나타날 수 있는 잠재적인 위험성으로 인해 이 약 투여 기간 동안과 마지막 투여 후 1주일간은 수유하지 않는 것이 권고된다. 3) 소아에 대한 투여 소아 환자에 대한 이 약의 안전성 및 효과는 입증되지 않았다. 4) 고령자에 대한 투여 CodeBreaK 100에서 이 약 960 mg을 1일 1회 경구 투여 받은 모든 종양 유형의 환자 357명 중 46%는 65세 이상, 10%는 75세 이상이었다. 고령자와 젊은 환자들 간 안전성 또는 효과에 대한 전반적인 차이는 관찰되지 않았다. 8. 신장애 환자에 대한 투여 경증 및 중등증의 신장애(추정 사구체 여과율(eGFR): ≥30mL/min/1.73m 2 )환자에서 임상적으로 유의한 약동학적 차이는 없었다. 중증의 신장애(eGFR: <30mL/min/1.73m 2 ) 환자에 대해서는 연구되지 않았다. 9. 간장애 환자에 대한 투여 경증 또는 중등증 간장애(Child-Pugh A 또는 B) 환자에 대한 용량 조절은 권장되지 않는다. 중증 간장애(Child-Pugh C) 환자에 대한 이 약의 안전성은 확인되지 않았다.간독성을 포함한 이상반응 위험이 증가하기 때문에 간장애 환자에서 소토라십을 투여할 경우 이상반응을 더 자주 모니터링해야 한다. 10. 보관 및 취급상의 주의사항 1) 어린이의 손에 닿지 않는 곳에 보관한다. 2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

기밀용기, 실온 보관 (1~30°C)